虽然激素驱动型乳腺癌的治疗已经取得了进展，但对这些疗法的耐药性仍然是一个重大问题。副作用，包括绝经后妇女患子宫癌的风险增加，也严重限制了它们的预防使用。
然而，来自斯克里普斯研究所(TSRI)佛罗里达校区的科学家们的一项新研究提供了一种新的基于结构的药物设计策略，旨在改变这种乳腺癌治疗的基本情况。研究结果表明，目前的方法并不是唯一的，甚至不是最好的阻断雌激素受体的方法。
“我们已经创造了一种不同的方法，为我们提供了一种产生新型治疗分子的机制，”TSRI副教授肯德尔·内特尔斯说。“有很多方法可以避免耐药性和其他癌症风险，这为我们提供了一个充满替代方法的工具箱，可以限制或消除这些影响。”
“使用标准方法，没有人了解结构基础，”他继续说。“通过我们的方法，我们确切地知道我们是如何做到的。如果你能看到受体蛋白的形状，看到药物是如何作用于它的，那就会使开发过程快得多。”
该研究结果发表在2016年11月21日的《自然化学生物学》杂志上。
眼见为实
目前制造这类药物(包括他莫昔芬)的方法是，将带有链状结构(恰当地称为侧链)的大块原子簇附着在破坏雌激素受体结合位点的分子上。
该团队的策略是利用一种称为x射线晶体学的技术来可视化候选药物与受体结合的过程。该图像用于指导雌激素受体降解物的产生，这些降解物也缺乏侧链，有助于降低耐药和其他癌症发展的风险。
研究助理Jerome C. Nwachukwu说:“我们的x射线晶体学结构捕获方法为化合物系列的细微变化如何产生一系列分级活性谱提供了分子快照。”他与研究助理Sathish Srinivasan共同撰写了第一作者。“这种结构独特的机制是间接作用的，而不是典型侧链的参与，为乳腺癌的预防和治疗提供了一种设计生物学上独特的分子的新方法。”
这种新方法也使得确定分子相互作用的结构规则成为可能。
斯里尼瓦桑说:“这是基于结构的设计策略针对雌激素受体的第一个例子，其中化学，晶体结构和活性之间存在明显的相关性，这是另一个重大进步，将引起癌症界的广泛兴趣。”“我们表明，间接拮抗可以以一种预测性的方式抑制增殖。”
